东方红配资官网 Nature Microbiology | 净拓生物重磅助力：香港中文大学于君团队揭秘肝癌“元凶”——肺炎克雷伯菌

2025年1月2日，香港中文大学于君团队在Nature Microbiology（IF=20.5）在线发表题为“Gut–liver translocation of pathogen Klebsiella pneumoniae promotes hepatocellular carcinoma in mice”的研究论文，该研究发现病原体肺炎克雷伯氏菌的肠-肝易位促进小鼠肝细胞癌,为肝癌的防治提供了新的潜在靶点。

肝细胞癌是癌症相关死亡的主要原因之一，其发生发展涉及肝脏炎症、纤维化、肝硬化等多个步骤。肠道微生物群失衡在肝癌发病机制中起重要作用，但具体机制不明。肠道微生物组通过肠 - 肝轴调节肝脏稳态，肠道屏障功能受损可能导致肠道微生物转移至肝脏，促进肝癌发生。

1、临床样本收集

为了探究肠道微生物群在肝癌中的变化特征，研究者收集了健康捐赠者（N = 20）、LC患者（N = 20）和HCC患者（N = 20）患者的粪便。所有样本收集和研究程序均经伦理委员会批准并获得患者知情同意。

2、动物实验

构建多种小鼠模型，包括给予二乙基亚硝胺（DEN）处理或未处理的无菌和 SPF 小鼠，通过灌胃不同细菌或进行菌群移植，观察小鼠肝脏肿瘤发生、肠道屏障功能、炎症反应和纤维化等指标变化。（无菌动物实验在深圳净拓生物完成）

实验流程：14日龄无菌BALB/c小鼠DEN预处理后，灌胃健康者和肺癌患者粪菌悬液进行干预，每周一次，持续29周。

实验流程：8周龄无菌BALB/c小鼠灌胃K. pneumoniae和大肠杆菌MG1655进行干预，每周一次，持续36周。

3、细胞实验与分子生物学技术

使用肝癌细胞系和患者来源的类器官，进行细胞增殖、共培养、蛋白质相互作用（如生物素 pull-down、GST pull-down、共免疫沉淀等）、表面等离子体共振（SPR）、分子对接等实验，研究细菌与细胞的相互作用机制及相关信号通路。

1、HCC 粪便菌群促进肿瘤发生：16S rRNA 测序显示肝癌患者粪便微生物多样性降低，Klebsiella丰度增加。将肝癌患者粪便菌群移植到小鼠体内，与健康供体和肝硬化患者相比，可加速 DEN 诱导的肝癌发生，增加肿瘤大小、数量和负荷，促进肝细胞增殖、炎症和纤维化相关基因表达。

2、HCC 粪便菌群破坏肠道屏障并促进细菌易位：和移植正常人粪便的小鼠相比，移植了肝癌患者的粪便小鼠，肠道通透性增加，结肠细胞间连接被破坏，黏液厚度减小，紧密连接蛋白表达下调，导致细菌浸润和炎症。在无菌和 SPF 小鼠中均发现 HCC-FMT 使肠道细菌易位至肝脏，且肝癌患者肝脏中 K. pneumoniae 水平高于肝硬化患者和健康人。

3、K. pneumoniae 是关键驱动菌：在动物实验中中，K. pneumoniae 灌胃可导致肠道屏障功能障碍、细菌易位至肝脏，引发肝脏炎症、纤维化和癌前病变，其效果与 HCC-FMT 相似。K. pneumoniae 通过促进巨噬细胞分泌明胶酶，破坏肠道细胞外基质和屏障功能。

4、K. pneumoniae 促进肝癌的机制：K. pneumoniae 表面蛋白 PBP1B 与肝癌细胞的 TLR4 相互作用并激活该受体，促进肝癌细胞增殖和致癌信号通路激活。在小鼠体内，K. pneumoniae 感染可上调肝脏 TLR4 表达，TLR4 抑制剂可逆转其促癌作用。

5、干预措施的效果：使用产酸克雷伯菌（K. oxytoca）抑制 K. pneumoniae 在肠道的定植，或使用 TLR4 抑制剂，均可显著抑制 K. pneumoniae 诱导的肝癌进展，降低肿瘤发生率、数量和负荷，减少炎症和纤维化反应。

本研究证实肝癌相关的肠道微生物群失衡可促进肝癌发生，K. pneumoniae 是关键致病因素。其通过破坏肠道屏障功能转移至肝脏，并经 PBP1B-TLR4 轴激活致癌信号通路。未来，靶向 K. pneumoniae 的肠道定植或 TLR4 信号通路可能成为肝癌预防和治疗的新策略。

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